Актуальность темы валидации процессов производства и предоставления услуг в рамках выполнения требований стандарта ISO 9001 не вызывает ни у кого сомнений. Однако все организации, внедряющие системы менеджмента качества (СМК), неизбежно сталкиваются с многочисленными вопросами; Что такое "валидация"? Есть ли в организации процессы, подлежащие валидации? Что это за процессы? Что необходимо сделать для того, чтобы подтвердить проведение валидации? Что такое специальные процессы? Каковы критерии [отнесения процессов к специальным?] И много-много других вопросов, адресованных консультантам и собственным специалистам организаций.
Консультанты и специалисты предприятий, вооруженные теоретическими и практическими знаниями, рассказывают владельцам и участникам процессов, высшему руководству увлекательные истории о назначении комиссии по валидации, графиках и актах валидации специальных процессов (почему-то только специальных процессов), о возможной разработке документированной процедуры на эту тему. Эти истории с завидным постоянством повторяются в учебных пособиях, лекционных материалах (включая программу МВА). И если рассказы о валидации, включающей анализ применяемых материалов и комплектующих, технологического, измерительного и контрольного оборудования, несоответствующей продукции, претензий потребителя, обеспеченности и компетентности персонала, записей, технологической документации, результатов мониторинга технологических операций и т. п. еще как-то воспринимаются, то рассказы о специальных процессах вызывают по большей части недоумение и непонимание. Ответственные за процессы делают вывод, что надо разработать очередной документ, вероятно, нужный, но очень объемный, и не совсем понятный. На каких только примеpax не объяснялась валидация специальных процессов: "на конфетах и ракетах", покраска стен и поклейка обоев, изготовление металлоконструкций и выпечка хлеба! Итогом всегда являлось то, что... "вот приедут аудиторы, а организация не предоставит ни одного акта валидации! Вот оно, значительное несоответствие! Вот оно, невыполнение требований стандарта!". Конечно, к приезду аудиторов готовятся акты валидации или документированные обоснования отсутствия специальных процессов. Работа проведена, результат может быть продемонстрирован, но проблема-то в понимании сути происходящего осталась!
Проблема, на наш взгляд, состоит в том, что эквивалент термина "валидация" в русском языке отсутствует (см. ГОСТ Р ИСО 9001, р. 3). В ГОСТ Р ИСО 9001 применен термин "подтверждать", а в различных вариантах переводов стандарта ISO 9001 используются термины "подтверждать", "валидировать", хотя с таким же основанием могли быть применены термины "утверждать", "ратифицировать", "легализовать", "придавать законную силу" и т. п. О фактическом значении термина пришлось догадываться! В любом случае все последующие действия, связанные с выполнением так и непонятого требования, строятся на том устоявшемся понимании, которое предполагает алгоритм действий: приказ о назначении комиссии по валидации - график/план валидации специальных процессов - акт валидации специальных процессов. И это устоявшееся понимание практически узаконило эти (или подобные) документы для СМК организации!
Требования, устанавливаемые стандартом ISO 9001 к СМК организаций, постоянно подвергаются анализу. На его основе приходит осознание необходимых действий. По нашему мнению, до осознания термина "валидация" необходимо выполнить еще пару шагов! И мы, не претендуя на истину в последней инстанции, представляем свой взгляд на решение существующей проблемы, и предлагаем вместе с нами сделать эти два шага.
Шаг 1. Определить процессы организации, подлежащие валидации. В соответствии с требованиями пп. 7.5.2 стандарта ISO 9001, организация должна валидировать любые процессы производства и предоставления услуг, результаты (результирующий выход) которых нельзя проверить посредством последующего мониторинга или измерения, и как следствие, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или предоставления услуги.
Из требования стандарта следует, что критерием для отнесения ЛЮБЫХ ПРОЦЕССОВ организации к валидируемым является то, что их НЕЛЬЗЯ верифицировать последующими мониторингом и измерениями. А в чем же причины этого самого "нельзя"?
Первая причина состоит в том, что организация этими процессами завершает свои производственные процессы (процессы предоставления услуги), передает результаты своей деятельности для начала использования потребителю/заказчику и НЕ ИМЕЕТ ДАЛЬНЕЙШИХ ПОЛНОМОЧИЙ по их верификации последующими мониторингом и измерениями.
Вторая причина заключается в том, что результат какого-либо процесса на соответствующей стадии производства или оказания услуги БУДЕТ СКРЫТ ПОСЛЕДУЮЩИМИ РАБОТАМИ, и подтверждение его соответствия в конечной продукции будет либо невозможно, либо затруднено или экономически нецелесообразно.
Таким образом, к процессам организации, подлежащим валидации, следует отнести:
все процессы, которыми завершается изготовление продукции или предоставление услуги - ФИНИШНЫЕ ПРОЦЕССЫ. В отношении готовой продукции, полученной в результате финишных процессов, должно быть принято решение о возможности ее использования и применения по назначению перед передачей потребителю/заказчику;
все процессы, результаты которых будут скрыты при выполнении последующих процессов (стадий, этапов) - СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ. В отношении той части продукции, которая будет скрыта последующими работами и не будет проверяться с помощью измерений и дальнейшего мониторинга, уже на этапе производства должно быть принято решение о ее соответствии установленным требованиям и, фактически, о возможности ее использования и применения по назначению.
Шаг 2. Определить необходимую деятельность организации при валидации процессов производства и предо ставления услуг. В соответствии с требованиями пп. 3.8.5 стандарта ISO 9000 валидация - подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены.
Объективными свидетельствами (пп. 3.8.1 стандарта ISO 9000) являются данные, подтверждающие наличие или истинность чего-либо, которые могут быть получены путем наблюдения, измерения, испытания или другими способами.
Задачей организации является определение и получение объективных свидетельств для финишных и специальных процессов (см. шаг 1).
В общем случае такими объективными свидетельствами являются:
для финишных процессов - результаты приемосдаточных, периодических, квалификационных, типовых испытаний, испытаний на надежность, комплекты исполнительной документации и т. п.;
для специальных процессов - результаты приемки и/или освидетельствования скрытых работ, отдельно предъявляемых операций, операционного контроля и т. п.
Для их получения необходимо:
определить, разработать и утвердить процедуры создания, наблюдения, контроля, испытаний, верификации с установлением критериев для анализа, применением соответствующего оборудования, определением необходимой квалификации и ответственности персонала и требуемых записей. Как правило, это технические условия, программы и методики испытаний, инструкции, технологические процессы, технологические и операционные карты и т. п.
провести необходимые наблюдения, контроль и измерения, испытания и т. п. с применением конкретных методов и процедур, при этом условия, в которых проводятся испытания, могут быть реальными (например, испытание автомобиля на треке, отстрел боеприпасов на полигоне и т. п.) или смоделированными (например, проверка с использованием барокамеры, вибростенда, термокамеры, центрифуги и т. п.) в лабораторных условиях для имитации реальных (а чаше, более жестких) условий эксплуатации;
оформить и представить в требуемом виде результаты наблюдения, контроля, измерений, испытания и т. п. (т. е. деятельности, предпринимаемой для установления пригодности, адекватности, результативности рассматриваемой деятельности (объекта) для достижения установленных целей). Как правило, это протоколы приемо-сдаточных испытаний, акты периодических, типовых испытаний, испытаний на надежность, акты освидетельствования скрытых работ и приемки ответственных конструкций, исполнительная документация и т. п.
Далее следует этап принятия решения (подтверждения) на основе полученных объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для КОНКРЕТНОГО использования или применения, выполнены. При реализации этого этапа необходимо:
Провести анализ полученных свидетельств, оценить их объективность, полноту и достаточность для принятия решения о годности продукции (предоставленной услуги) к применению и/или использованию по назначению;
Принять решение о годности продукции (предоставленной услуги) к применению и/или использованию по назначению и оформить документы, удостоверяющие приемку продукции/этапа работ. Как правило, такое решение оформляется в виде заключения, которое подписывают первые лица организации, и включается в формуляры (паспорта) на продукцию или иные документы: акты освидетельствования скрытых работ, приемки ответственных конструкций и т. п. В принятии решения, если это определено, могут участвовать потребители/заказчики, представители заказчика, государственных органов и т. п. После подписания заключения продукция приобретает статус "принятой" (а этап работ считается завершенным) и подлежит отгрузке (передаче) потребителю/заказчику для использования/применения по назначению, или передаче на ответственное хранение. Вот и все. Пройдя эти два шага, мы пришли к пониманию того, что в рамках требований стандарта ISO 9001:
валидация - процесс принятия и оформления решения о годности результата валидируемого процесса к применению/использованию по назначению, демонстрирующий его способность достигать запланированных результатов;
специальные процессы - процессы, результаты которых будут скрыты при выполнении последующих процессов (стадий, этапов).
Следуя принципу постоянного улучшения СМК, организация при проведении валидации может принимать во внимание различные вопросы, касающиеся:
анализа претензий потребителей (как внешних, так и внутренних) и других заинтересованных сторон;
анализа условий применения (эксплуатации, использования);
своевременности и адекватности принятых в организации корректирующих и предупреждающих действий, устранения несоответствий, выявленных по результатам внутренних аудитов;
изменений процессов, характеристик продукции, нормативных требований;
применения новых прогрессивных технологий, оборудования, повышения квалификации персонала и т. п.
Вот тогда и могут появиться документы, содержащие результаты обобщенного анализа. Причем не только для процессов, подлежащих валидации, но и для любых процессов организации. Но это уже совсем другая история, которая может развиваться в рамках стандарта ISO 9004.
Иванов А.Н., Чазова А.В.
Сложности интерпретации требований ИСО 9001 в отношении «валидации специальных процессов» известны каждому менеджеру по качеству, который хоть раз сталкивался с внедрением этого стандарта. Вот и получается на практике, что вполне стандартное требование, четко и подробно описанное в нормативных документах для фармацевтической отрасли, для других отраслей сопровождается пугающим количеством толкований и разъяснений. Выдержка из ИСО 9001, пункт 7.5.2: «Организации следует осуществлять валидацию любого процесса выпуска продукции или предоставления услуг, подтверждение (верификацию) конечного выхода которого невозможно провести последующим мониторингом или измерениями, и следовательно, недостатки которого (т.е. конечного выхода) выявляются только после начала использования продукта или завершения оказания услуги» . И соответственно в стандарте ИСО 9000:2005 в 3-м примечании к определению термина «процесс» (3.4.1) указано, что «Процесс, в котором подтверждение (верификация) соответствия конечной продукции не может быть проведено своевременно или влечет к значительным экономическим затратам, часто называют специальным» .
Для фармацевтической отрасли под определение специального процесса полностью подпадает «технологический процесс», т.е. процесс изготовления лекарственного препарата. Естественно предполагается, что препарат качественный. Что такое «качество лекарственного препарата»? Прежде всего, это его эффективность , безопасность и соответствие спецификации (стандарту качества). Соответствие спецификации можно подтвердить контролем качества (по сути, верификацией), однако проблема в том, что контроль выборочный. Т.е. результаты контроля распространяются на всю серию на основании тестирования образцов, которые не идут в продажу. И это еще большая задача, доказать что выборка – репрезентативна. Дальше еще хуже. Безопасность и эффективность лекарственного препарата подтверждаются (или не подтверждаются) только в процессе его применения – т.е. тогда, когда что-то изменить, исправить уже невозможно.
Именно поэтому одним из ключевых принципов (G ood M anufacturing P ractice, ) считается технологического процесса. Валидации процессов посвящено отдельное приложение – Приложение 15 , которое было включено в в 1987 году. И что очень важно, без результатов валидации коммерческий выпуск лекарственного препарата невозможен, правильнее сказать жестче – запрещен. поддерживает концепцию GMP в переносе центра тяжести с контроля качества готового продукта на обеспечение качества процесса . Кроме того, процедуры организации и проведения валидации отражают базовые принципы GMP, а именно: продуманное планирование, четкое выполнение и подробное документирование. включает такие важные для GMP элементы, как научный подход на основе оценки рисков по качеству и управление изменениями.
Что такое валидация?
Корень «валид» означает пригодный. В русском языке есть несколько слов с этим корнем, например «инвалид» — непригодный, «валидный» — пригодный. В фармацевтической отрасли, термин «валидация» трактуется следующим образом: «Процесс документированного подтверждения достижения разумной степени уверенности в том, что
— Производственный процесс,
— Аналитические методики,
— Используемое оборудование,
— Производственные системы,
соответствуют действующим принципам GMP и выполняют свое функциональное назначение, т.е. их использование действительно дает ожидаемые результаты ».
По сути, валидация технологического процесса – это конечная цель, для достижения которой нужно последовательно провести валидацию ряда других связанных процессов. В GMP общий термин «валидация» разделяется на два понятия: «валидация процессов» и «квалификация производственных систем». Квалификация производственных систем – это часть валидации процесса, направленная на документальное подтверждение пригодности оборудования, инженерных систем, комплекса помещений, которые используются в производстве лекарственного препарата. Квалификация проводится для того, чтобы быть уверенными в том, что производственная система не влияет на качество продукта, а также для того, что если мы в ходе непосредственно валидации технологического процесса получим негативный результат – это не может быть связано с отказами оборудования/систем, а причины нужно искать в самом технологическом процессе). По своей логике, квалификация производственных систем – это некая предупреждающая мера.
Таким образом, под валидацией процесса в фармацевтической отрасли подразумевается :
— Квалификация чистых помещений
— Квалификация инженерных систем (подготовка чистого воздуха, воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.п.)
— Квалификация производственного оборудования
— Квалификация аналитического оборудования (используемого для контроля качества сырья, полупродуктов и готовой продукции)
— Квалификация складских зон (сырье, готовая продукция)
— Валидация компьютеризированных систем, включая квалификацию ИТ-инфраструктуры
— Валидация аналитических методик
— Валидация очистки помещений, оборудования
— Валидация асептических условий
— Валидация этапов технологического процесса
— Валидация упаковки
Организация валидационных работ
Ответственность за проведение валидационных работ как правило возложена на Отдел обеспечения качества. Для координации деятельности структурных подразделений создается Валидационная комиссия и валидационные группы.
Документальное сопровождение
Стандартный пакет валидационной документации:
— Валидационный мастер-план (или Общий план валидации)
— Валидационное досье (отдельно для каждого объекта): Спецификация требований пользователя (URS, U ser R equirement S pecification); Протокол оценки рисков; Программа (сценарий) валидационных работ; Протокол/Отчет валидационных работ; Программа (плановой, внеплановой) ревалидации (повторной валидации)
Квалификация
Для каждого критического объекта инфраструктуры должна быть проведена квалификация, которая, как правило, осуществляется в четыре последовательных этапа:
(DQ) подтверждение пригодности проекта (конструкции, проектного решения) технических средств, инженерных систем и оборудования для их предполагаемого использования. Объем работ на этом этапе:
— Описание системы (функция, параметры оборудования, особые характеристики)
— Техническая документация (нормативные требования, документация по оборудованию)
— Оценка конструкции (конструкционные материалы, оценка риска загрязнений)
— Компоненты/элементы оборудования/системы
— Анализ возможных отказов/дефектов
— Анализ способа изготовления (критические параметры работ при изготовлении оборудования, требования по калибровке)
(IQ)
направлена на документированное подтверждение
того,
что технические средства, инженерные системы и оборудование сконструированы, оснащены и смонтированы в соответствии с рабочей документацией проекта и рекомендациями производителя.
Объем работ на этом этапе:
— Наличие достаточной документации
— Наличие всех элементов в поставке
— Правильность монтажа и подключений
— Соответствие контактирующих материалов
— Соответствие средств измерений
(OQ)
направлена на документированное подтверждение
того, что технические средства, инженерные системы и оборудование функционируют должным образом по всему заявленному диапазону
рабочих характеристик. Объем работ на этом этапе:
— Приемлемость документации (инструкции по эксплуатации, обслуживанию);
— Испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров:
— Срабатывание блокировок/сигнализаций.
Как правило, после этого этапа квалификации объект вводится в эксплуатацию.
Квалификация функционирования () проводится для инженерных систем, которые работают непрерывно, а также для оборудования со сложным управлением. Квалификация в эксплуатации – это документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование при совместном (или длительном) использовании могут надежно функционировать с получением воспроизводимых свойств продукта .
При этом, если производственная система оснащена автоматизированной системой мониторинга параметров, или обработки данных, дополнительно должна проводиться валидация компьютеризированной системы .
Валидация аналитических методик
Каждая аналитическая и микробиологическая методика, которая используется для контроля качества сырья, полупродукта или готового продукта должна пройти валидацию. Это означает, что мы обязаны получить доказательства пригодности такой методики для контроля конкретного продукта и соответственно, гарантии получения достоверных результатов. В этом плане, требования GMP полностью совпадают с требованиями ИСО 17025.
Валидация очистки
Процедуры очистки оборудования должны также пройти валидацию до того, как мы приступим к производству препарата на этом оборудовании. Прежде всего, эта валидация направлена на получение гарантий возможности проведения качественной очистки после изготовления такого продукта. По сути, это минимизация риска перекрестного загрязнения при переходе на производство другого продукта на этом же оборудовании. Если на оборудовании останутся остатки предыдущего продукта, это не будет обнаружено – так как отсутствует аналитический контроль именно на наличие таких примесей.
Валидация асептических условий
При производстве стерильных лекарственных средств с использованием асептических технологий до начала самого технологического процесса необходимо подтвердить, что на всем протяжении процесса изготовления препарата (т.е. длительность процесса), в продукт не попадает ни один микроорганизм. Валидация асептических условий проводится по сценарию имитации с помощью питательных сред.
Валидация технологического процесса
И непосредственно, валидация каждого из этапов технологического процесса проводится на 3-х последовательных сериях с учетом «наихудшего случая». И, что очень важно, валидация технологического процесса проводится отдельно для каждого продукта и его заявляемого размера серии. Наихудший случай – это проведение процесса при таких условиях и обстоятельствах (для параметров процесса, режимов работы оборудования), которые имеют максимальные шансы вызвать отклонение процесса или несоответствие продукта по сравнению с идеальными условиями. Логика очень проста – если при таких условиях мы получаем качественный продукт, значит, гарантированно мы будем достигать качества внутри заданных диапазонов.
Повторная валидация/квалификация
Через заданные периоды эксплуатации (использования), каждый объект/процесс должны пройти повторную валидацию. Основная цель повторной валидации (ревалидации) – это получить подтверждения того, что объект/процесс продолжает находиться в валидном состоянии. Это полностью отражает логику GMP: «Для подтверждения качества продукта недостаточно провести валидацию в начале его жизненного цикла, необходимо обеспечить мониторинг и постоянное улучшение» (см. схему ниже).
Рассматривается плановая и внеплановая ревалидация. Плановая – проводится по графику в соответствии с заранее установленной периодичностью (как правило, через 12-24 мес.). Внеплановая ревалидация – после длительных простоев, при появлении тренда отклонений или при внесении изменений.
Перечень приведен в той последовательности, в которой должны проводиться валидационные работы
13-й международный проект «Созвездие качества’2012»
Александр В. Александров, Группа компаний ВИАЛЕК
Тезисы доклада
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)
ЗАНЯТИЙ
Курс 4
Дисциплина: ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ И ОСНАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА
Составитель:
Мурзагалиева Э.Т.
Алматы, 2017 г.
Практическое занятие №11
Валидация технологического процесса и квалификация производственного оборудования.
Валидация процесса - это процедура документированного подтверждения того, что определенный процесс (такой как производство фармацевтических продуктов) позволяет с высокой степенью гарантии производить продукт, соответствующий установленным показателям качества (спецификации).
Валидация - неотъемлемая часть тщательно спланированной, последовательной программы разработки продукта/процесса
Валидация - это действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (ЕС руководство по GMP).
Квалификация - это процесс документального подтверждения того, что проект производственного участка (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование (User Requirements Specification, URS) и требованиям GMP.
Сфера применения - объекты квалификации и валидации:
Технические системы
Помещения
Оборудование
Инженерные (технические) системы обеспечения функционирования производства
Технологический процесс
Методики контроля качества
Методики очистки
Подходы:
Новые технологические процессы
Валидация при внесении изменений
Плановая критическая ревалидация
Виды валидации:
Перспективная валидация
o до реализации выпущенной продукции
Сопутствующая валидация
o во время серийного выпуска продукции
Ретроспективная валидация
o процессы уже выполняются в течении какого-то времени
Основные задачи валидации:
Подтверждение правильности регламентированных параметров технологических процессов - обеспечение качества продукции во время выполнения операций техпроцесс;
Подтверждение правильности инструкций по осуществлению операций техпроцесса (соответствие возможностям и предназначению оборудования);
Подтверждение возможности оборудования обеспечить соблюдение всех параметров ведения техпроцессов и качества продукта;
Подтверждение возможности (способности) персонала обеспечить выполнение (соблюдения) регламентированных требований;
Воспроизводимость (точность воспроизведения) параметров техпроцесса и обеспечение при этом необходимых показателей качества.
Общие требования и принципы:
Технические средства (помещения, оборудование, системы) квалифицированы
Аналитические методики валидированы
Процесс разработаны надлежащим образом и апробирован
Персонал, который принимает участие в валидационных испытаниях, обучен
Изменения управляются
Обеспечение периодичности оценки технических средств, систем, оборудования, процессов для подтверждения их правильного функционирования
Квалификация оборудования и инженерных систем даёт гарантии того, что оборудование и инженерные системы соответствуют своему функциональному назначению, стабильно поддерживают необходимые нам параметры технологического процесса и не вносят в продукт никаких загрязнений. Объем квалификации устанавливается исходя из критичности объекта инфраструктуры.
Выполнение критических процедур очистки важно для достижения необходимого качества поверхностей оборудования и уровня их чистоты, что в свою очередь позволяет избежать загрязнения продукции. К тому же результаты валидации очистки позволяют отказаться от лабораторного контроля смывов и промывных вод после каждого цикла очистки, что значительно экономит время при переходе на производство другого препарата.
Применение валидации в фармацевтической промышленности произошло благодаря позаимствованному опыту аэрокосмической отрасли, в 1960 г. Впервые была применена для валидации процессов стерилизации и производства твердых лекарственных форм. Незадолго после этого, валидации подлежали практически все процессы производства лекарственных средств.
1987 г. – издание FDA руководства по процессной валидации.
На данный момент, валидация является обязательной частью GMP.
Процесс валидации можно сравнить с юридической практикой - аналогично, как адвокат доказывает правоту своего клиента, так и инженеры по валидации, используя результаты исследований, доказывают пригодность производства к выпуску продукции высокого качества.
Валидация . Частные случаи:
Как мы видим, квалификация является более узким понятием, в отличии от валидации, и определяет отдельное направление, которое относится к тестированию параметров инженерных систем, производственных помещений, технологического и лабораторного оборудования, и других технических средств на соответствие требованиям GMP и других нормативных документов регламентирующих безопасный выпуск лекарственных средств требуемого качества.
Стадии квалификации:
Виды валидации процесса:
Повторная валидация (ревалидация) проводится:
Исходя из приведенной выше терминологии видно, что понятия «Перспективной», «Сопутствующей» и «Ретроспективной» валидации относится только к процессам производства продукции, предназначенной для реализации. Однако, применение данных терминов, при организации и планировании работ по валидации других видов процессов, уже дано и эффективно используется валидационными службами.
Планирование работ по валидации
Согласно требованиям GMP, производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов конкретных операций, проводимых ими. Значительные изменения, вносимые в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и задокументировать в основном плане валидации (Validation Master Plan - VMP) или соответствующих документах (ЕС руководство по GMP).
Отличительной особенностью работы по валидации является необходимость совместной работы специалистов различного профиля: фармацевтов, технологов, инженеров, метрологов и т.д. Как правило, работа по валидации проходит в жестком режиме времени. Проведение валидационных исследований требует больших затрат, поскольку для этого необходимо привлечение высококвалифицированных специалистов, закупка специфического оборудования и т.д.
Все эти факторы требуют грамотного планирования, надлежащей организации, для четкого и последовательного выполнения работ по валидации.
Политика валидации
Должна быть документально оформлена общая политика производителя относительно намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методов, методик контрольных испытаний в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документирование каждого этапа валидации.
Критические параметры / характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предыдущего опыта работы; следует также определить диапазоны этих критических параметров / характеристик, необходимых для воспроизводимых операций. При этом необходимо:
Валидация должна охватывать те операции, которые определены как критические для качества и чистоты АФИ (ЕС руководство по GMP).
Валидация является широким и обобщающим понятием, направленным на демонстрирование степени гарантии качества выпускаемой продукции путем тестирования технологических процессов, инженерных систем, оборудования, производственных помещений, методик контроля и др. Этот процесс логично взаимосвязан и перекликается с многими фундаментальными науками (химия, физика, математика и др.) которые позволяют более детально рассматривать свойства лекарственных средств, сырья из которого они изготавливаются, стадии обработки до получения готового продукта, и помогают выявить и оценить наиболее критичные операции, несоответствия в которых повлекут за собой непоправимые последствия, тем самым предупреждая появление на рынке некачественного лекарственного средства.
Литература:
Основная:
1. Основы проектирования химических производств: Учебник для вузов / Под ред. А. И. Михайличенко. – М.: ИКЦ «Академкнига» 2010. – 371 с.
2. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний и эксплуатации / В. Уайт. - Изд-во «Клинрум», 2008.
3. Проектирование чистых помещений. Под ред. В. Уайта. Пер. с англ. - М.: изд. "Клинрум", 2004. - 360 стр.
4. Основы проектирования химических производств: Учеб. пособие / Дворецкий С.И., Кормильцин Г.С., Калинин В.Ф. - М.: Издательство "Машиностроение-1". 2005. 280 с.
5. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А.П.Мешковский. – М.: Издательство ЗАО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. – 527 с.
Дополнительная:
1. Архитектурное проектирование: учебник для студ. сред. проф. образования / М. И. Тосунова, М. М. Гаврилова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : Издательский центр «Академия», 2009. – 336 с.
2. Большой справочник по конструкциям и материалам современных зданий, 2006. - 620 с.
3. СТРК 1617. Надлежащая производственная практика (GMP).
4. Спицкий О.Р., Александров О.В. GEP - Надлежащая инженерная практика. Рецепт. - № 2 (88). - 2013. - С. 7-14.
5. Спицкий О.Р. Надлежащая инженерная практика (GEP) как система. инженерного менеджмента. Фармацевтическая отрасль. - № 6(29). - 2011. - С. 50-53.
6. Allen E., Iano J. Fundamentals of Building Construction: Materials and Methods, 6th Edition. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2014. - XVI, 1007 p.
7. Hicks Tyler G. Handbook of Civil Engineering Calculations, Publisher: McGraw-Hill Publication: 2007, English Isbn: 9780071472937 Pages: 840
Понятие «валидация» применяется в различных областях человеческой деятельности. Основной момент валидации заключается в сверке выставленных требований, которые требуются для достижения установленной цели.
Не следует путать между собой два термина - "валидация" и "верификация", между ними существенная разница. Валидация - что это? Простыми словами можно сказать так: это процесс приведения объективных свидетельств того, что требования определённого внешнего потребителя или пользователя услуги/продукта/системы полностью удовлетворены.
Согласно международному стандарту качества ISO 9001, предприятие обязано проводить аттестацию всех действий осуществления производства и услуг, если окончательный продукт невозможно подвергнуть проверке мониторингом или последующим измерением, и, как следствие, недочеты возможно выявить лишь уже после предоставления услуги или применения продукта. Отсюда следует, что для всех действий получения продукции, которые приводится в исполнение вне стен производства, необходимо проводить валидацию.
Что значит валидация? Процедура предполагает комплекс мероприятий, которые направлены на доказательства того, что все системы, алгоритмы, оборудование, использованные материалы и прочее ведут к получению необходимых результатов. В случае если при проведении валидации или по итогам показатели получают плохую оценку, все использованные ресурсы списываются в убытки автоматически.
При производстве оборудования все изготовители указывают обусловленные свойства продукта. К ним относятся:
Как правило, пользователей в первую очередь интересуют: диапазон производительности, надежность и стабильность. Именно два последних показателя изучают во время проведения проверки. Валидация - что это простыми словами? Показания:
Валидация производства предполагает обоснование того, что процесс приведёт к получению установленных результатов. Проверку нужно проводить при запуске нового производственного процесса или при внесении поправок. Условия вторичной валидации после внесения изменений оговариваются с заказчиком или устанавливаются на основании внутренних требований предприятия.
Для отдельных видов производства валидацию процесса требуется проводить при каждом запуске линии или после долгого простоя. В этом случае применяется упрощенный план валидации, но оценка происходит более тщательно.
Валидация продукции отличается от других видов тем, что в этом случае учитывается (но не заменяется) вся цепочка производства, в том числе проверка оборудования и процесса. Цель проверки - засвидетельствовать, что все проводимые процедуры и процессы приведут к производству необходимого продукта. Валидация продукции представляет из себя комплекс исследований:
Проверка проводится на начальном этапе производства и повторяется при внесении любых поправок в конфигурацию продукции.
Валидация - подтверждение на базе предоставления доказательств того, что исполнены требования, которые предназначены для определённого применения или использования (ISO 9000:2005). Происходит процедура подтверждения способом проведения экспертизы и предоставления объективных сведений.
Этапы валидации:
Верификация, как правило, это внутренний процесс регулирования качества продукта, который происходит в соответствии с инструкциями, образцами и спецификацией. В чём разница между валидацией и верификацией?
Пример стандартной верификации - выполнение тестирования оборудования.
Даже если продукция полностью отвечает требованиям, ее не всегда возможно использовать в конкретной ситуации.
К примеру, медицинский препарат прошёл все необходимые проверки и поступил в реализацию. Означает ли это, что его может принимать любой больной? Нет, так как любой пациент имеет особенности организма, и непосредственно в его ситуации препарат может нанести вред, поэтому больному следует проконсультироваться с лечащим доктором, который, в свою очередь, должен засвидетельствовать: да, данному больному показано применение этого препарата. Вот ответ на вопрос: валидация - что это? Простыми словами это проверка продукта на возможность применения в данной ситуации, то есть врач выполняет процесс валидации.
Другой пример: предприятие занимается производством труб для закладки в землю согласно ТУ (техническим условиям). Продукт полностью отвечает требованиям, но сделан заказ на укладку труб на дне моря. В данном случае могут ли трубы, предназначенные для укладывания в грунт, быть использованы для укладки под водой? Именно проведение валидации даст ответ на поставленный вопрос.
Еще одно различие этих процессов в том, что верификация проводится всегда, а вот потребность в валидации может отсутствовать. Валидация - что это простыми словами, каковы показания для её проведения?
Необходимость возникает лишь в тех случаях, когда образуются требования, связанные с определённым использованием продукта. Если фабрика фармацевтики производит лекарственные препараты, она осуществляет только проверку на соответствие установленным требованиям, а вопросами применения определенных медицинских препаратов пациентами заниматься не будет.
Отсюда можно выделить следующее:
Подводя итог, ответим на вопрос: валидация - что это? Простыми словами это подтверждение, которое создаётся на основе объективных свидетельств того, что условия для конкретного использования или применения с точностью и в полном объёме соблюдены, а значит, поставленная цель достигнута.
— придание законной силы, утверждение, легализация, ратификация
(общегражданское право);
— процесс, позволяющий определить, насколько точно с позиций потенциального пользователя некоторая модель представляет заданные сущности реального мира
(системное программирование);
— процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости; в частности, валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества; валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик
(GMP — Надлежащая производственная практика, является обязательным требованием при производстве лекарственных средств).
Применительно к системам менеджмента качества согласно стандартам ISO серии 9000:
Валидация
— подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены
(ISO 9000:2005)
Валидация
— подтверждение путем экспертизы и представления объективного доказательства того, что особые требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены.
Примечания:
(ISO 8402:1994, п.2.18)
По определению PIC/S, это:
«Действия, которые в соответствии с принципами GMP доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам».
Валидация
Исследования по валидации должны способствовать надлежащей практике производства; их следует проводить в соответствии с установленными процедурами. Результаты и заключения должны быть оформлены протоколами.
Если вводят новую производственную рецептуру или новый способ изготовления, то должны быть предприняты действия, демонстрирующие их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что установленный процесс при использовании специфицированных веществ и оборудования позволяет постоянно получать продукцию требуемого качества.
Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.
Процессы и процедуры следует подвергать периодической критической ревалидации, чтобы гарантировать, что они по-прежнему способны приводить к ожидаемым результатам.
Валидация и ее документирование
Цель валидации простая: доказать, что объект валидации действительно приводит к ожидаемым результатам. Другими словами, валидация должна показать, что производитель полностью управляет процессом производства. Валидация является интегральной частью «обеспечения качества», показывая, что производитель понимает причины изменчивости процесса и, главным образом, понимает какие параметры необходимо контролировать для обеспечения стабильности процесса. Эффективная валидация основана на менеджменте риска и современном уровне науки.
Процедуры процесса валидации должны быть зафиксированы в ряде протоколов и результаты валидации должны быть зафиксированы в записях или отчетах.
Эти документы используются в разных формах при получении регистрационного удостоверения и инспекции в соответствии с правилами GMP и так же, для внутренних производственных целей, чтобы руководство организации могло быть уверено в том, что оно контролирует свои процессы. Документация процесса валидации является базой для необходимой регуляции. Но для того, чтобы избежать
той ошибки, которая часто встречается при внедрении принципов GMP в России, мы сознательно обсуждаем процесс документирования валидации в разделе о документации.
Существует довольно серьезная разница между российским и международным подходами. В российских правилах GMP, валидация «заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, качества сырья и готового продукта действующим регламентам и\или требованиям нормативной документации». Это подход – устаревший. Его последствия – довольно вредные. Из разных публикаций может создаться впечатление, что процесс валидации является не более, чем процессом документирования или, что такие слова как «валидация» «верификация», «квалификация» и «испытание», в самом деле, являются аналогами друг друга. Отсутствие понимания «валидации» укрепляет недопонимание GMP, и создает ситуацию, когда персонал сопротивляется внедрению GMP, просто принимая его как «вечно растущую гору документов».
В GMP EC (и, кстати, GMP FDA) валидация является регулярным изучением систем, процессов, инженерных комплексов и, естественно, самого фармацевтического продукта, чтобы обеспечить высокий уровень уверенности в том, что процессы были должным образом разработаны и находятся под контролем.
Эффективная валидация требует использования подхода, основанного на управлении рисками, полного понимания процессов производства и повышения их устойчивости, посредством внедрения новых технологий. Таким образом, валидация является динамическим процессом. Этот факт, очевидно, представляет некоторые сложности для регуляторных органов.
С точки зрении разработчиков и производителей ЛС валидация способна обеспечить следующие преимущества:
После полной валидации процесса, возможно, что количество контролируемых параметров в конце процесса уменьшится. Разработчики, полностью понимая те параметры, которые влияют на изменчивость и, следовательно, на стабильность процесса, имеют необходимую информацию для управления процессом, например, через снижение изменчивости или повышение его скорости. Хотя «валидация» является интегральной частью «обеспечения качества», здесь видна взаимосвязь между валидацией и системой менеджмента. Для того чтобы эффективно проводить валидацию, руководство компании должно определить свою политику в данном вопросе. Одним из первых элементов, который инспектор FDA или PIC/S на-мерен проверить, является именно политика валидации.